Professor da UPF integra programação do 1º Workshop do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia
01/09/2023
15:23
Por: Assessoria de Imprensa da UPF
Realizado na Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), o 1º Workshop do Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia (INCT) conta com a participação de diversas instituições, entre elas a Universidade de Passo Fundo (UPF). O professor Dr. Álvaro Della Bona, coordenador do Programa de Pós-Graduação em Odontologia, integra a programação como um dos palestrantes.
Com o tema “Impressão 3D e Materiais Avançados aplicados à Saúde Humana e Animal, o evento reúne profissionais, pesquisadores e estudantes. O professor Dr. Álvaro Della Bona, que também integra o INCT, foi um dos palestrantes, representando o seu grupo de pesquisa e a UPF. Della Bona apresentou sobre os estudos em andamento nas áreas de impressão 3D, inteligência artificial, fluxo digital e biomecânica usando biomateriais. “É uma oportunidade ímpar de mostrar nossa capacidade de trabalho e colaboração com outros pesquisadores e instituições nacionais e internacionais presentes no evento”, destacou.
O evento também marca a interação do INCT 3D-Saúde com outros INCTs, a partir de palestras de membros do INCT Model 3D e INCT Midas, discutindo projetos de pesquisa, parcerias, e modelos de governança.
Guardiões Celulares: Filamentos de GLS e sua Defesa Contra a Mitofagia
04/04/2024
15:08
publicado por: INCT Model 3D
A Dra. Sandra Dias, pesquisadora do CNPEM e pesquisadora do INCT Model 3D, teve um dos seus artigos, intitulado “Molecular Mechanism of Glutaminase Activation through Filamentation and the Role of Filaments in Mitophagy Protection”, reconhecido como um dos artigos mais memoráveis em que os editores da Nature tiveram o privilégio de trabalhar e listado na publicação “Looking back at 30 years of Nature Structural & Molecular Biology”.
O trabalho utilizou técnicas de biologia celular para demostrar que a formação de filamentos de GLS oferece proteção contra mitofagia, sendo um exemplo dos insights mecanicistas que podem ser obtidos em todas as escalas em estudos de crio-ET celular.
Escolha do melhor medicamento no tratamento oncológico pode ser facilitada com testes prévios
Roseli Andrion | Pesquisa para Inovação – Uma das maiores dificuldades nos tratamentos oncológicos com quimioterapia, inibidores-alvo ou imunoterapia é a definição do melhor medicamento para cada caso. Essa escolha ocorre com base em protocolos internacionais, que auxiliam o médico na determinação da melhor conduta para doenças avançadas ou metastáticas.
Nesses protocolos, há diferentes opções de medicamentos e o oncologista considera as especificidades da doença e as condições clínicas do doente para fazer a opção. Com isso, tem-se um cenário em que não se sabe exatamente como será a adaptação à medicação selecionada.
Durante os ciclos de tratamento, é comum observar que o tumor é resistente à medicação. Nesses casos, é necessário trocá-la, explica Vilma Martins, pesquisadora da área. “Isso atrasa o tratamento e provoca uma toxicidade desnecessária causada por uma fórmula que não funcionou. Além disso, traz custos desnecessários ao sistema de saúde, que vai gastar com o uso de um medicamento ineficaz para aquele caso. Por isso, acertar de primeira é a melhor opção”, explica.
Isso ocorre porque não existem marcadores genéticos que possam prever a resposta à quimioterapia. Além disso, mesmo quando se usa a genômica para escolher medicamentos-alvo específicos, não há garantia de que o resultado será satisfatório. “Por isso, é essencial ter testes preditores dessa resposta para poder adotar a melhor conduta terapêutica para cada paciente”, afirma Martins.
A fim de atender essa demanda, pesquisadores da startup Aljava Biotech, cofundada por ela em parceria com Tiago Góss e Luciana Osaki, estão desenvolvendo um teste que busca fornecer informações mais precisas aos oncologistas para apoiar a seleção da melhor abordagem terapêutica. Como cada indivíduo é único, os médicos precisam de informações personalizadas para tomar a decisão. “A ideia é que a solução possa predizer com alta especificidade e sensibilidade o que é mais adequado para o tratamento de cada paciente”, diz Martins.
Tecidos do próprio paciente
Com a evolução da pesquisa nessa área, observou-se que os organoides, tecidos estruturados de forma tridimensional em laboratório, mimetizam melhor o organismo do paciente do que outras metodologias. No segmento oncológico, a técnica é conhecida como organoide tumoral ou tumoroide. “Ao serem expostos a diferentes medicamentos, os tumoroides podem reproduzir a resposta do paciente a cada um deles”, explica a pesquisadora.
Para comprovar e aplicar esse conceito, os cientistas da Aljava iniciaram um estudo, apoiado pelo Programa Pesquisa Inovativa em Pequenas Empresas (PIPE), da FAPESP. Coordenada por Martins, a pesquisa foi elaborada em conjunto com Goss no A.C.Camargo Cancer Center. “Deixei o hospital em 2021 e me associei ao Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo [ICB-USP] como pesquisadora colaboradora. Lá, passamos a pensar em como dar continuidade a esse projeto. Surgiu a ideia de tudo isso virar uma empresa e nasceu a Aljava”, conta Martins.
A meta dos pesquisadores é estabelecer testes funcionais a partir das células tumorais do indivíduo. “A ideia é tratar esses tumoroides com medicamentos que o paciente pode receber e, assim, determinar quais serão mais efetivos”, explica Martins. “Isso pode acontecer no início do tratamento ou a cada progressão da enfermidade, por exemplo.”
É como se os cientistas determinassem qual a melhor forma de atingir esse alvo — a doença. “Nosso teste vai permitir que o paciente receba um tratamento com maior chance de sucesso.” A ideia do alvo foi usada também para a escolha do nome da startup: aljava é como se chama o estojo em que os praticantes de arco e flecha armazenam as flechas. “A ideia é ter um conjunto de ‘flechas’ que possam atingir aquele tumor de forma personalizada”, compara Martins.
Prova de conceito
Para desenvolver a metodologia, a pesquisadora fez questão que a Aljava estivesse vinculada a um hospital de câncer — o que levou a uma parceria natural com o A.C.Camargo Cancer Center. “Precisamos de um grande volume de pacientes porque os testes precisam ser padronizados”, sublinha. “Além disso, é essencial ter um laboratório para desenvolver a pesquisa e médicos interessados em participar da elaboração do modelo.” A pesquisadora destaca que o uso das infraestruturas do ICB-USP e do A.C.Camargo tem sido muito relevante para a realização das atividades.
Os cientistas agora atuam na prova de conceito. “Primeiramente, identificamos pacientes metastáticos ou com doença avançada que têm amostras do tumor coletadas. Em seguida, os oncologistas recrutam interessados. Após o consentimento do participante, os tumoroides são desenvolvidos e tratados com as diferentes opções de medicamentos — não há intervenção na escolha feita pelo oncologista. Ao fim dos ciclos de tratamento, mede-se a resposta do indivíduo e ela é comparada com a do tumoroide. Disso, extrai-se o valor preditivo do teste”, detalha Martins.
A equipe começou o projeto com tumores gastrointestinais, que são mais prevalentes. “A partir de resultados positivos da correlação dos resultados em laboratório com os do tratamento dos pacientes, poderemos colocar o teste no mercado”, estima a pesquisadora.
Como os pesquisadores já adquiriram experiência com a tecnologia dos tumoroides, a partir de agora, o projeto deve ganhar velocidade, especialmente na inclusão de pacientes. “A ideia é ter produtos disponíveis no fim de 2025.” Além do apoio da FAPESP para conduzir o projeto, a Aljava Biotech recebeu recursos da MKM Biotech, um investidor-anjo. “Eles nos deram suporte financeiro e nos ajudaram a estruturar a empresa.”
Para ser considerado, o teste deve ser completado em até três semanas. “Esse é o prazo considerado adequado pelos oncologistas para que não se comprometa o início do tratamento.” Nesse sentido, ainda há desafios a enfrentar, mas a pesquisadora pondera que as dificuldades são as mesmas para todos os pesquisadores que têm projetos semelhantes.
“A maioria dos desafios é relacionada à própria célula tumoral, que às vezes cresce lentamente ou nem chega a crescer. Isso pode afetar o tempo hábil para a entrega do resultado ou inviabilizar a realização do teste.”
Quando estiver pronta, a tecnologia deve ser útil para diferentes tipos de tumores. “Embora haja diferenças no cultivo de cada tipo de tecido, o método em si pode ser usado para qualquer tumor, inclusive os não sólidos [como leucemias e linfomas]”, exemplifica Martins.
Ter esse tipo de tecnologia no Brasil é essencial. Isso evita o alto risco associado à logística do transporte internacional de amostras e traz experiências melhores para todos os envolvidos no processo, avalia a pesquisadora. “A amostra é composta de células vivas que têm de ser processadas em até 24 horas. Ou seja, é uma logística complexa e que encarece o produto.”
Outras possibilidades
A tecnologia em desenvolvimento pela Aljava não se limita à identificação da melhor alternativa terapêutica para pacientes oncológicos. Ela pode ser aplicada, por exemplo, em testes pré-clínicos da indústria farmacêutica para o desenvolvimento e a aprovação de novos medicamentos. “Esse processo é muito demorado e caro, e os modelos em uso têm limitações em relação à reprodutibilidade em estudos clínicos em pacientes”, diz Martins.
Nesse cenário, a Food and Drug Administration (FDA), a agência regulatória de alimentos e fármacos dos Estados Unidos – equivalente à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) no Brasil —, já autoriza estudos pré-clínicos com tumoroides. “Existem biobancos de tumoroides criados com material doado por pacientes. A indústria farmacêutica pode, então, testar novos compostos em modelos que reproduzem melhor a resposta dos doentes. A Aljava busca estruturar e aprovar um biobanco para oferecer o serviço de teste de medicamentos para essas empresas ou para estudos acadêmicos”, diz Martins.
Tese de doutorado de pesquisadora do INCT Model3d vence Prêmio CAPES de Teses 2024
A tese intitulada “Biomateriais à base de Hidrogéis Microfluídicos Desenvolvidos para a Entrega de Genes Incorporados em Nanocarreadores Lipídicos”, defendida por Bruna Gregatti de Carvalho, foi agraciada com o Prêmio CAPES de Tese 2024. Este prestigiado prêmio reconhece as melhores teses de doutorado defendidas no Brasil em 2023, destacando a excelência acadêmica e a contribuição significativa para o desenvolvimento científico, tecnológico, cultural e social.
A tese, orientada pela Profa. Dra. Lucimara Gaziola de la Torre e coorientada pelo Prof. Dr. Sang Won Han, foi selecionada entre diversas candidaturas dentre várias universidades do país, sendo avaliada por sua originalidade, rigor metodológico, relevância e impacto das publicações decorrentes da pesquisa.
Parabenizamos a Bruna Gregatti de Carvalho e todos os envolvidos por esta conquista extraordinária, que serve de inspiração para toda a comunidade acadêmica e reforça o compromisso do nosso INCT com a excelência na pesquisa e na educação.
Estratégia de combate ao câncer de mama tem ação dupla sobre enzima que ‘alimenta’ o tumor
Resultados promissores foram obtidos por grupo do CNPEM e colaboradores ao combinar a inibição da enzima glutaminase, que age sobre a glutamina fornecendo nutrientes para as células tumorais, com a regulação da proteína HuR, que atua sobre o RNA da glutaminase
Ricardo Muniz | Agência FAPESP – Pesquisa liderada por brasileiros e divulgada na revista Nature Communications propõe uma estratégia combinada de combate ao câncer de mama que tem como alvo duas proteínas essenciais para a progressão do tumor: a HuR e a enzima glutaminase.
As necessidades metabólicas das células tumorais estão associadas a um grande consumo de glutamina para a produção de energia, e o primeiro passo é a sua conversão em glutamato. Isso é feito pela ação da enzima glutaminase, que possui três isoformas (GAC, KGA e LGA) que se relacionam de forma diferente em relação à progressão tumoral. Por isso mesmo, apontam os pesquisadores, é um bom alvo para tratamentos.
“A glutaminase é importante pois transforma a glutamina em compostos que alimentam o ciclo de energia e de produção de insumos das células – essencial, portanto, para células cancerosas, que têm um metabolismo muito ativo para sustentar seu rápido crescimento”, explica o pesquisador Douglas Adamoski, primeiro autor do artigo e bolsista de doutorado da FAPESP.
Agir sobre a glutaminase, portanto, reduzindo sua ação, é importante foco de tratamentos. Porém, o grupo de pesquisadores combinou outra estratégia e melhorou ainda mais os resultados. O trabalho inova ao focar em como o metabolismo do RNA da glutaminase é regulado pela proteína HuR.
“Outro ponto importante do trabalho é que explora de maneira inédita o papel de HuR no controle mais amplo do metabolismo celular. No trabalho, mostramos como essa proteína regula o metabolismo das células tumorais, afetando genes metabólicos importantes. Isso inclui vias como glicólise, ciclo de Krebs e síntese de ácidos graxos, por exemplo”, destaca Sandra Martha Gomes Dias, pesquisadora do Centro Nacional de Pesquisa em Energia e Materiais (CNPEM) apoiada pela FAPESP em estudos diversificados que destrincham o papel da glutaminase na atividade tumoral (14/15968-3, 15/25832-4 e 21/05726-6).
Níveis elevados de HuR estão correlacionados ao aumento da expressão de genes que apoiam a proliferação e a sobrevivência das células de câncer, sugerindo mau prognóstico do paciente. Assim, a regulação dessa proteína também pode ser um bom alvo terapêutico. “Inibidores de pequenas moléculas de HuR já foram identificados e novas formulações para sua entrega direcionada a células tumorais foram desenvolvidas com atividade anticâncer promissora”, ressalta Dias.
Isoformas
Os pesquisadores mostraram que a proteína HuR, que é frequentemente superexpressa em vários tipos de câncer, desempenha um papel vital na escolha da produção de diferentes formas da enzima glutaminase. “Quando a HuR está em níveis reduzidos, aumenta a produção da isoforma GAC – que transforma glutamina em glutamato mais rapidamente”, diz Adamoski.
Ao reduzir a expressão da HuR, o grupo conseguiu, então, diminuir a isoforma KGA e aumentar a GAC, tornando o metabolismo das células cancerosas ainda mais dependentes da glutamina. “Ao reduzir a HuR e, ao mesmo tempo, inibir quimicamente a glutaminase, conseguimos diminuir significativamente o crescimento e a invasão das células de câncer de mama”, diz Adamoski.
Estiveram envolvidos no estudo pesquisadores ligados ao CNPEM, à Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Washington University School of Medicine (Estados Unidos), University of Medicine Iuliu-Hatieganu (Romênia) e Universidade do Texas (Estados Unidos).
A linha de pesquisa contou também com outros apoios da FAPESP (20/16030-0, 14/18061-9, 20/09535-8 e 16/06625-0).
As descobertas sugerem que uma estratégia terapêutica combinando a inibição da glutaminase e da HuR pode ser uma abordagem promissora para o tratamento do câncer de mama. O trabalho vem na sequência de outro estudo relevante apoiado pela FAPESP, do qual também participaram Sandra e Adamoski, com artigo publicado na Nature Structural & Molecular Biology (leia mais em: agencia.fapesp.br/51853).
Esse trabalho prévio ajudou a elucidar as estratégias da glutaminase para ter maior atividade metabólica, que é pela formação de filamentos dentro da mitocôndria. Foi uma descoberta importante, então, porque a desregulação do metabolismo tumoral desempenha um papel crucial para a progressão do câncer e metástases, e é associada a um pior prognóstico em pacientes com câncer de mama.
O artigo HuR controls glutaminase RNA metabolism pode ser lido em: www.nature.com/articles/s41467-024-49874-x.